À l’heure où les épidémies mondiales d’obésité et de diabète connaissent une progression fulgurante, la recherche de nouvelles thérapies est un enjeu de santé publique majeur. À cette fin, notre équipe cherche à comprendre comment le cerveau contrôle l’appétit et la quantité de sucre circulant dans l’organisme, la glycémie. Finalement, le diabète ne naît-il pas dans la tête ?
Avec Marie Picot, Enseignante-chercheuse à l’université de Rouen Normandie, Laboratoire NorDiC, INSERM U1239
bonjour à tous merci d’être venu écouter ces conféren je suis ravie d’être là pour vous présenter un peu cette thématique sur laquelle je travaille euh qui euh porte sur le diabète et notamment le contrôle de tous les processus de régulation du sucre dans le sang qui se fait dans la tête c’est-à-dire par le cerve vous la question est-ce que le diabète c’est dans la tête euh je travaille dans l’équipe qui s’appelle petit régulate métabolisme énergétique et comportement motivationnel du laboratoire nordique on est à l’université sur le campus de mont-sainéignan cette équipe est dirigée par les docteurs Nicolas Chartrel et Sergey Fetisov et donc voilà on travaille dans ce laboratoire nordique qui regroupe trois équipes et on s’intéresse particulièrement dans laboratoire à tous les processus de contrôle à la fois nerveux et endocrine c’està-dire par le système N et par les hormones des grandes fonctions physiologiques alors pour commencer avec cette présentation la première chose à définir c’est ce qu’est la glycémie parce que si on sait pas ce que c’est que la glycémie c’est compliqué de comprendre ce que c’est que le diabète et bien la glycémie c’est tout simplement le taux la concentration de sucre et notamment d’un sucre particulier qu’on appelle le glucose dans le sang cette glycémie elle résulte du glucose que l’on va absorber via quoi via notre alimentation notamment donc nos repas sont composés de diverses sources énergétiqu très varié on a des protéines on a des lipides on a des sucres des sucres lents des sucres rapides l’ensemble de notre alimentation évidemment passe par tout le système digestif je simplifier ici on a un estomac mais vous savez que le système digestif est beaucoup plus large que ça et cette digestion permet le passage notamment du sucre directement dans s ce qui veut dire que après une prise alimentaire on va avoir une forte absorption de sucre qui va se retrouver en circulation dans les laissaux sanguins ce sucre peut avoir deux destins si on veut première première situation on est en situation de dépense énergétique on part faire un footing il nous faut de l’énergie pour faire notre footing mais ça marche aussi quand on veut réfléchir et cetera on est en situation de dépense énergétique le sucre est utilisé directement de façon à fournir cette énergie si au lieu de réfléchir ou de faire unting on décide de comer devant Netflix c’est possible aussi notre sucre il va Sté il va stock dans différents tissus notammentre Tiss ade celui qu’on aime bien nos muscl on les aime bien aussi généralement les préfère et puis le FO alors ce suc va stocké de façon différente évidemment il est pas stocké sous forme de sucre dans le tissu adipeu il est transformé en graisse de façon à être stocké pour avoir une belle réserve énergétique et d’ailleurs 75 à 80 % de nos réserves énergétiques dans l’organisme ce sont nos graisses en fait on a assez peu de sucre disponible directement sous forme de longues molécules qu’on appelle les molécules de glycogène quand on est à l’état de jeunne on peut peut quand même aller courir on peut quand même avoir une dépensese énergétique même si on sort pas de table et heureusement comment ça se produit bah tout simplement on va aller piocher dans nos stocks de façon à dépenser l’énergie qu’on l’ stocké euh pour le moment où on en aurait besoin alors évidemment si on se met pas à faire un peu de dépens énergétique bah qu’est-ce qu’on fait on fait du gras et on vient gros mais alors si le sucre est régulé de cette façonlà on peut s’imaginer que il va y avoir de fortes variations de la quantité de glucose dans le sang c’est-à-dire de fortes variations de la glycémie au cours de la journée effectivement bah on mange pas en permanence on n’est pas toujours le 25 décembre le jour de Noël c’est un petit peu particulier généralement on va avoir une prise alimentaire qui va être épisodique he trois repas classiques petit déjeuner déjeuner dîner qui vont servir à alimenter notre organisme en énergie de façon continue si on regarde la glycémie au cours de la journée c’est ce qui est représenté ici sur cette courbe rouge on voit que la valeur de glycémie le matin à juin après notre nuit de sommeil elle est d’environ 1 g de glucose par litre de sang et cette glycémie elle va évoluer au cours de la journée c’est dire voir des variations mais ces variations elles sont relativement modestes le petit déjeuner ou le déjeuner on a une valeur de glycémie de l’ordre de 1,4 g de sucre par litre de sang alors si on veut essayer de faire un ratio on a 5 à 6 L de sang qui circulent dans No dans notre organisme 1 g de sucre par litre de sang au réveil ça fait 6 g de sucre dans la totalité de notre compartiment sanguin c’est dire un morceau de sucre et demi c’est tout après le petit- dééjeuner si ça monte à 1,4 allez on a 2 g de plus de sucre par rapport à notre situation agent or c’est pas du tout la quantité de Ch qu’on mange par jour ou par repas par jour on évalue en France en tout cas la consommation de sucre et quand je parle de sucre je parle de sucre simple de sucre de sucre rapide on évalue cette consommation à 95 g par jour c’est énorme c’est quatre fois plus que ce qui est recommandé par l’OMS donc on consomme énormément de sucre mais notre glycémie varie très peu ça veut dire que notre glycémie qui est comprise généralement entre 0,7 et 1,1 g de sucre par litre de sang est ce qu’on appelle une constante physiologique elle est régulée en permanence de façon à être maintenue autour d’une valeur de consigne qui est celle-ci entre 0,7 et 1,7 g de sucre par litre de sang c’est le l’objectif de nos organismes de maintenir cette concentration de glucose dans l’organisme malgré des prises alimentaires au cours desquelles on peut ingérer énormément de sucre malgré des dépenses énergétiques au cours desquelles on peut brûler énormément d’énergie donc c’est un mécanisme qui est extrêmement finement régulé ici c’est la glycémie normale c’est celle dont je viens de vous parler entre 0,7 et 1,1 g de sucre de glucose par litre de sang il arrive que nos organismes régulent un petit peu moins bien et dans ce cas-là on peut tomber en hypoglycémie c’est-à-dire que la quantité de sucre par la concentration de sucre dans le sang va chuter ou bien copie repain de Noël par exemple la glycémie peut augmenter de façon importante et donc dépasser cette valeur de con et là on est en hyperglycémique et quand l’organisme n’arrive plus à réaliser cette régulation alors peut survenir le diabète le diabète on est la valeur qui va permettre de diagnostiquer un diabète c’est celle-ci on considère que lorsqu’on est à 1,26 g de sucre par litre de sang à gin on est diabétique en France ce diabète il augmente drastiquement depuis 20 ans il y a 20 ans on avait une prévalence du diabète de 2,6 % de la population en 20 ans on est passé à 5,4 % de personnes diabétiques en France et il y a des disparités géographiques donc ici vous avez la carte française plus la région est colorée en foncée plus la prévalance du diabète est importante vous voyez qu’ici en hop pardon vous voyez qu’ici en Normandie donc là on est en Haute Normandie on a on est plutôt les mauvaises élèves en fait on on on fait partie des régions dans lesquelles il y a le plus de diabétiques en scène maritime on est à 5,68 % de prévalence du diabète donc on fait partie des régions comme tout ce car nord-est de la France métropolitaine qui sont les plus touchés par cette épidémie alors évidemment c’est pas une épidémie française c’est une épidémie mondiale en 2019 on évaluait à 463 millions le nombre de personnes diabétiques dans le monde en 2 ans en 2021 on était passé à 537 millions donc en 2 ans on a gagné je sais pas si on peut dire que c’est un gain mais on a gagné 74 millions de personnes diabétiques dans le monde donc si on suit cette progression c’est vraiment une une maladie qui est qualifiée d’épidémie par l’Organisation Mondiale de la Santé qui va atteindre des des proportions phénoménales dans les années à venir dans les dizaines d’années à venir il est donc absolument crucial de trouver différentes stratégies thérapeutique différentes façons soit de prévenir soit de traiter le diabète et pour ça il faut commencer par comprendre comment est réguler notre quantité de sucre dans le sang donc c’est la question que nous on se pose au laboratoire vous allez me dire peut-être que on a quand même un certain nombre d’informations sur cette régulation de la glycémie et notamment hop là si on reprend ce fameux schéma du cycle du glucose dans l’organisme il manque quelque chose que je vais rajouter ici c’est cet hormone qui s’appelle l’insuline donc l’insuline c’est une hormone qui est assez connu elle est pancréatique c’estàd que ce sont les cellules du pancréas qui la sécrète et cette cette insuline elle est très importante dans la régulation de ce cycle du glucose pourquoi parce qu’elle va fonctionner comme une clé en fait c’est l’insuline qui est la clé qui va agir sur le foie le tissu ad ou le muscle pour permettre l’entrée du glucose l’insuline parvient au cellules de ces TR types de tissu ouvre la porte du glucose qui va permettre au cellules de prendre le sucre en circulation dans l’organisme et donc de maintenir une glycémie stable cette insuline elle a été découverte en 1922 elle a été très rapidement utilisée comme traitement du diabète de type 1 notamment puis par extension du diabète de type 2 et après la découverte de cette insuline en fait on se dit c’est bon on a une solution c’est l’insuline qui régule la quantité de sucre dans le sang alors c’est vrai l’insuline est un acteur majeur dans la régulation de la glycémie donc ici on a le pancréas dont je vous ai parlé dans ce pancréas on va trouver des structures de ce type là donc qui est schématisé ici et donct on a une photo sur coupe histologique ici cette structure c’est un hlot de langérance les hlos de langengérance ça représente 2 % du pancréa donc c’est vraiment une très faible proportion du tissu pancréatique et pourtant ce sont eux qui assurent la fonction cruciale de sécrétion deinsuline et ce qu’on peut faire c’est observer les cellules productrices d’insuline dans ces îlot de l’engérance ici les cellules productrices d’insuline sont marquées par une molécule fluorescente verte donc ici on a toutes les cellules qui sont responsables les cellules BTA des îl de l’engérance qui sont responsables de la sécrétion de l’insuline à côté de ces cellules responsables de la sécrétion de ine la production et de la sécrétion d’insuline on a d’autres cellules qui sont ici marquées en rouge que l’on trouve majoritairement sur la périphérie des îlos de langérance qui sont les cellules productrices de glucagon le glucagon c’est une autre hormone pancréatique qui a exactement le rôle inverse de l’insuline là où l’insuline va servir au stockage du sucre pénétration du sucre dans ces tissu le glucagon lui va servir au déstockage du sucre la remise en circulation donc l’équilibre entre l’insuline et le glucagon est évidemment crucial dans la régulation de la glycémie donc l’insuline va réguler la glycémie plus généralement les hormones pancréatiques vont réguler la glycémie la quantité de sucre dans le sang ça ce sont des facteurs que l’on va appeler périphérique périphérique par opposition aux facteurs centraux qui concernent les facteurs notamment facteurs cérébraux qui dépendent du cerveau cet insuline et ce glucagon ne suffisent pas à eux seul à expliquer la régulation de la glycémie comment on le sait parce que lorsque l’on traite des personnes qui sont atteintes de diabète avec soit de l’insuline soit différentes molécules qui vont permettre d’agir sur la sécrétion et cetera de l’insuline on constate qu’un certain nombre d’entre eux ne répondent pas à ces traitements et que l’homéostasie glucidique que la glycémie n’est pas correctement régulé malgré le traitement ça veut dire qu’il existe d’autres facteurs qui sont également responsable de cette régulation de la glycémie alors un bon candidat évidemment c’est le cerveau pourquoi c’est un bon candidat le cerveau parce qu’on sait qu’il régule totalité de nos fonctions physiologiques pourquoi il n’interviendrait pas dans la régulation de la glycémie et dans la régulation du cycle du glucose dans l’organisme on n pas les seuls à s poser la question clairement en 1900 à la fin dans la deè partie du 19e siècle donc en 1800 ici 1889 pour ce tableau peint par Léon Augustin l’ermite et qui représente la leçon de Claude Bernard Bernard qui est un des grands physiologistes français professeur au Collège de France en titulaire d’une chair au Collège de France et cetera Claude Bernard réalisait une expérience il a laésé une région précise du cerveau chez le lapin cette région c’est le plancher du 4e ventricu et lorsqu’il détruit spécifiquement chez un lapin cette région précise du cerveau il induit un diabète donc une lésion cérébrale suffit à provoquer une dérégulation de la glycémie de l’oméostasie glucidique de l’organisme bon ça c’est deuxè moitié du du 19e siècle début du 20e siècle je vous l’ai dit on découvre l’insuline et là on se dit jackpot c’est bon tout est réglé et cetera sauf que ça suffit comme je vous l’ai également expliqué ça suffit pas de ne considérer que la régulation périphérique de la glycémie il faut effectivement considérer également une régulation centrale de la glycémie alors on a repris depuis une vingtaine d’années la communauté scientifique se réapproprie cette question de la régulation cérébrale de la glycémie et des expériences ont pu être menées not notamment des expérien d’injection de de différentes molécules directement dans le cerveau donc on a un reur un animal modèle qui est anesthésié sous analgésie également pas de pas de souffrance animale cet animal il est placé dans un cadre stéréotaxique c’estàd quelque chose qui lui per qui nous permet de lui maintenir la tête immobile on utilise une seringue pour injecter une toute petite quantité de molécules directement dans les ventricules cérébraux quand on fait ça notamment quand on injecte du glucose directement dans le cerveau qu’est-ce qu’on peut voir ici je vous demande de vous intéresser à la courbe représenté par les carrés noirs on fait l’injection de glucose dans le cerveau à l’instant T0 et on suit la glycémie suite à cette injection de glucose dans le cerveau qu’est-ce qu’on peut voir on peut voir que cette glycémie va diminuer relativ for au cours du temps après cette injection cérébrale de glucose c’est la même chose si on réalise une injection intracérébrale d’insuline ça veut dire que le cerveau est capable de réagir à des molécules tel que l’insuline tel que le glucose et plus généralement d’autres hormones d’autres facteurs métaboliques et ça ça veut dire ça montre que le cerveau participe à la régulation de la glycémie en plus de toutes les hormones que je vous a décrite donc on peut réaliser un schéma tel que celuici dans lequel on a une coopération entre les tissus périphéri et le cerveau le système ner central pour permettre cette régulation de la glycémie al actuelle on conna pas bien la façon dont le cerveau régule la glycémie et c’est à on sintéresse nous laboratoire dansquip comment le cerau joue-t-il son rôle dans la régulation de la glycémie alors pour répondre à cette question va réaliser pas mal d’expériences notamment sur une zone du cerveau qui est ici représentée euh en blanc qui s’appelle l’hyppothalamus alors l’hyppothalamus dans notre cerveau comme vous le voyez sur cette image il est vraiment enfoui au centre du cerveau il est à peu près au niveau de nos yeux et vous rentrez dans le cerveau en ple milieu on a ici l’hyppothalamus c’est une toute petite structure fait 4 à 5 g 4 cm C donc c’est vraiment quelque chose de très restreint mais une structure qui est cruciale parce que elle participe à la régulation d’énormément de grandes fonctions vitales c’est grâce à l’hyppothalamus que vous avez soif c’est grâce à l’hyppothalamus que vous avez faim c’est grâce à l’hypothalamus que vous êtes capable re éillé le jour ORM la nuit c’est grâce à l’hypoalamus que vous régulez votre pression osmotique pression sang dans l’organisme donc la température est également régulé par l’hypoalamus c’est vraiment une structure centrale dans le contrôle de l’organisation de grandes fonctions de l’organisme C hpalamus dans le cadre de la régulation de la glycémie il va re temps réel du statut énergétique donc en permanence il reçoit des informations des informations hormonales je vous ai dit he l’insuline peut agir directement sur le cerveau donc cette insuline va arriver dans l’hypothalamus de façon à porter un message des messages nerveux qui proviennent de l’ensemble de l’organisme et des informations métaboliques par exemple le taux de glucose dans le sang toutes ces informations là permettent amus d’avoir une vue globale des stocks énergéti présen dans l’organisme et il va intégreres informations il va les moulinerce qu’il va faire en réponse il va réguler l’énergie dans l’organisme il va réguler la il va réguler la dépense d’énergie et il va réguler la glycémieid L N pas exhaustive fonction qui permet de réguler nous on s’intéresse donc en particulier à cette régulation de la glycémie par l’hyppothalamus comment est-ce qu’on va étudier ces neuron de l’hypothalamus on voit pas super bien mais on va pouvoir les marquer alors pryz-moi sur parole voyez peut-être des petits points rouges ici ces petits points rouges ce sont des marquages immunoini qui marqu certains neurones de l’hypothalamus auquel on s’intéresse nous dans l’équipe lesurim une molécule particulière qui s’appelle 26 RFA on est capable dans un hypoalamus de souris représenté ici donc en coupe ici coronal on est capable de détecter notre molécule d’intérêt dans certains neurones on est aussi capable de permettre l’expression d’une protéine fluorescente rouge dans ces mêmes neurones grâce à des modèles génétiques ça veut dire qu’on est capable de visualiser les neurones qui nous intéressent dans l’hypothalamus de façon ensuite à les étudier plus précisément et puis on est également capable de faire de l’imagerie en trois dimensions c’est qu’on va pouvoir visualiser le cerveau en en 3D al là je sais pas si ça va passer la grande question c’est une grosse vidéo très lourde et ça passe donc ça c’est un cerveau de souris qui a été transparisé rendu transparent et tous nos neurones qui exprime la molécule qui nous intéresse le 26 RF1 on les voit ici en fluorescence rougeoré donc on va pouvoir plonger à l’intérieur du cerveau de la souée et visualiser tous ces points qui correspondent à du 26 RF ça ce sont toutes les cellules dans le cerveau qui exprime le 26 RFA ici on est spécifiquement dans l’hypothalamus on voit toute cette fluorescence ici ce sont les neurones que je vous montrais en photo juste avant ce sont les neurones que l’on étudie nous dans l’équipe pour comprendre comment ils sont impliqués dans la régulation de la glycémie alors on a al on a pu montrer que des mutants pour cette protéine pour le 26 RFA était intolérant au glucose ça veut dire quoi ça veut dire que lorsqu’on injecte du glucose à ses mutants et qu’on fait le suivi de la glycémie chez ces animaux qu’est-ce que c’est qu’un suivi de glycémie récupère une toute petite boutte de sang à l’extrémité de la queue l’animal est vigile il est pas du tout endormi ça lui fait pas spécialement mal et on suit comme ça sa gcémie au cours du temps et on voit que lorsque cette protéine est absente la régulation du glucose dans le sang est détériorée est altérée et puis on peut également injecter directement notre molécule dans le cerveau un peu comme tout à l’heure quand je vous ai expliqué qu’on injecte directement du glucose ou de l’insuline dans le cerveau ce qu’on a fait c’est qu’on a injecté du 26 RFA dans le cerveau en très petite quantité et ce qu’on a pu voir c’est que lorsque l’on injecte du 26 RFA directement dans le cerveau on observe une augmentation de la prise alimentaire ici on a la prise alimentaire en gram là le nombre d’heur après l’injection et par rapport à une souris qui a reçu une solution de nacll c’està-dire une une solution de véhicule on a une on a des souris qui mangent plus à cause du 26 RFA qu’on leur a injejecté et quand on regarde l’évolution de la glycémie chez ces animaux on voit que des animaux qui ne reçoivent pas de 26 RFA mais à qui on injecte du glucose vont subir une hausse importante de la glycémie ça c’est parfaitement normal injecte du glucose B forcément il va se retrouver dans le sang si en même temps que notre injection de glucose on injecte du 26 RFA directement dans le cerveau on réduit drastiquement l’hyperglycémie provoqué donc ça ça nous permet de dire que cette molécule est un bon candidat pour éventuellement représenter une cible thérapeutique dans le futur pour le diabète pour conclure un petit peu sur tout ça comment le cerveau joue-t-il son rôle ça je vous l’ai expliqué dans le cas d’un diabète si le cerveau n’est plus capable de recevoir les informations venant des hormones des messages nerveux ou les informations métaboliques si l’hyppothalamus n’est plus capable de traiter ces informations la glycémie peut forcément se’en retrouver perturbé ce qui va induire potentiellement un diabète donc il y a pas que la régulation par les hormones du pancréas il y a aussi cette régulation centrale qui est particulièrement importante dans la régulation du sucre dans du cycle du glucose dans l’organisme voilà donc ça c’est euh le travail que l’on réalise dans l’équipe je vous ai montré que quelques datas évidemment on a beaucoup de choses à raconter là-dessus euh c’est notamment le travail de mélodie de verre qui fait sa thèse dans l’équipe euh dirigé par je vous l’ai dit Nicolas Chartrel et ftisof et donc on tous très très heureux de travailler là-dessus et il nous reste beaucoup de choses à découvrir je vous [Applaudissements] remercie