la 2ème Conférence qui va être donnée par le professeur Anne Bachelot qui est chef de service d’endocrinologie à l’hôpital Pier saint-péri à Paris qui coordonne des centres de référence maladies rares et qui est une grande experte de l’hyperplasie congénitale des S rénal et qui va nous traiter un sujet qui est souvent une question concrète pour les les endocrinologues les gynécologues la fertilité chez la femme mais aussi chez l’homme dans l’hyperplasie congénitale des sururénales merci ah je vais voilà je pense que là vous le voyez bien ok merci beaucoup à l’ensemble des sociétés savantes et à l’ES donc pour son invitation de venir vous parler de la fertilité chez la femme et chez l’homme dans l’hyperplasie congénitale dessur rénale j’ai aucun conflit d’intérêt avec cette présentation donc l’hyperplasie congénitale dessur rénal c’est une maladie autosomique récessive aujourd’hui on va parler que du déficit en 21 hydroxylas puisque c’est la plus fréquente des HCS qui en ort avec des mutation du gène type 21 à2 si on regarde l’astéroïdogénèse le déficit en 21 hydroxylase il est juste ici donc sur la voie de la production de minéralocorticoïde de l’aldocérone sur la voie de la production du cortisol mais comme vous le voyez ici les androgènes n’ont absolument pas besoin de 21 hydroxylas pour être produit et donc ça va expliquer l’ensemble des manifestation de cette maladie il y a plusieurs formes dans cette maladie il y a la forme classique qu’on dépiste chez tout nouveauné en France et dans beaucoup de pays et on estime en France la prévalence à 1 sur 15000 nouveauxnés cette forme classique elle est elle-même divisée en deux formes la forme la plus grave la forme avec perte de sel où il y a plus du tout de production de cortisol et d’aldostérone et la forme virilisante pure où il reste une certaine production d’aldostérone dans les deux cas tout cela se fait au prix d’une production très importante d’androgène qui va entraîner une virilisation des petites filles à la naissance et puis il y a la forme non classique alors cette forme non classique on connaît mal en fait sa fréquence sa prévalence parce que probablement qu’il y a beaucoup de gens qu’on ne diagnostique pas puis qu”il y a des formes qu’on dit cryptiques qu’on diagnostique jamais donc on estime que c’est un/ 1000 voire plus et donc c’est même plus en fait une maladie rare c’est une maladie qu’il est importante de diagnostiquer donc elle peut se révéler dans l’enfance devant une pseudo puberté précoce donc c’est le premier diagnostic devant un enfant qui fait une pub barche précoce il faut éliminer cette maladie on va aussi l’évoquer à l’adolescence devant ce que disait ma collègue c’est-à-dire vraiment un syndrome desov polychystique des troubles du cycle de l’irsutisme de l’acnée parfois devant une infertilité et puis parfois ce n’est pas diagnostiqué en particulier chez les hommes puisqu’en fait il y a très peu de symptômes dans cette forme là en fait le cortisol et le dagdostérone sont produits de façon assez correct au prix d’une hyperendrogénie sur rénalienne donc ici vous avez le gène il est situé sur le chromosome 6 et il est donc vous voyez ici c’est CYP 21 à2 et on a en amont un pseudogène et c’est beaucoup l’échange de matériel entre le gène et le pseudogène qui va donner cette maladie c’est une maladie on connaît très bien la génétique donc c’est très facile de faire du conseil génétique dans 75 % des cas ce sont des mutations ponctuelles he de ce gène qui a 10 exons dans 15 % des cas on va retrouver des grandes des léions et dans 10 % des cas des conversions géniques les patients qui ont cette maladie ils vont souvent avoir en ils vont être soit homozygotes c’est-à-dire avoir les deux mêmes mutations soit le plus souvent ils sont ce qu’on appelle hétérozygotes composite c’est-à-dire que chaque allèle est porteur d’une mutation mais ce sont des mutations différentes et en fait l’expression de la maladie elle est déterminée par la mutation la moins sévère on va revoir ça au cours de l’exposé et il existe une très bonne corrélation génotype phénotype donc on sait exactement pour le type de mutation quelle forme ça va donner donc tout d’abord on va regarder ce qui se passe dans la la forme classique donc la forme classique à révélation néonatale en ce qui concerne la fertilité et la sexualité des femmes et bien on sait que c’est une problématique ça fait des années que c’est très bien établi et c’est une problématique surtout chez les patients qui ont les formes les plus sévères les formes avec perte de sel alors il y a plusieurs facteurs qui contribuent à cette infertilité tout d’abord il y a cette virilisation des organes génitaux externes plus ou moins importantes hein qui est codée par le stade de pradeur à la naissance et qui qui jusqu’ici euh était sujet à des chirurgies dans les premières années de vie chez les premièr chez les petites filles aujourd’hui ces chirurgies en France depuis novembre 2022 ne sont plus faites euh et c’est le cas dans certains pays d’Europe déjà depuis quelques années et donc bon on va voir on racontera cette histoire- là dans plusieurs années en tout cas cette chirurgie elle était à l’origine de conséquences mécaniques de sténose vaginale de de problèmes L à la sexualité de ces femmes qui à leur tour entraînit des causes psychologiques et l’ensemble des conséquences de cette chirurgie et euh de la variation du développement génital était à l’origine de ces troubles de la sexualité et de la fertilité et puis évidemment il y a la perturbation de l’xgonadotrope donc on avait conduit à une dizaine d’années une étude de la pulsatilité de laalh chez ces patientes il y a deux hormones qui peuvent perturber l’axgonadotrope la progestérone qui est juste à avant la 21 hydroxylase ou la production en excès d’androgène et ce qu’on avait montré c’est que chez les patients qui ont une forme classique d’hcs et bien il y a une fréquence des troubles de cyle c’est à peu près 50 % des femmes et c’est en rapport avec une anomalie de la pulsatilité de l’alh et ce qui entraîne une anomalie de la pulsatilité de l’alh c’est avant tout l’élévation des taux de progestérone qui vont diminuer la fréquence des puls et donner ces troublees du cycle donc quand on est dans dans un l’ cas d’un projet parental chez ces femmes il faut vraiment contrôler le cycle menstruel en contrôlant les taux de progestérone en début de phase folliculaire c’est ça vraiment qui nous embête c’est d’autant que la progestérone va aussi avoir un effet sur l’endomètre et empêcher l’endomètre de s’épaissir et d’être propre à la nidation ça c’est une étude très intéressante qui a eu lieu à peu près il y a une quinzaine d’années au Royaume Uni ils ont pris toutes les femmes qui avaient une forme avec perte de sel 81 femmes et ils leur ont demandé est-ce que vous AZ avait eu un projet parental et en fait il y en avait très peu qui avait eu un projet parental que 11 % mais sur ces patientes qui avit eu un projet parental la majorité 90 % avaient été enceinte si on prend les femmes avec forme védisante pure 25 femmes 14 seulement avait eu un projet parental 13 étaient enceinte donc si on regarde le taux de grossesse chez les femmes qui ont eu un projet parental il est normal il est identique à celui de la population britannique ça c’est vraiment très important de dire à ces femmes si vous souhaitez une grossesse il y a pas de raison si on vous prend bien en charge que vous ne l’obteniez pas il y a très souvent des césariennes en rapport avec les chirurgie dans l’enfance et puis il a été noté pendant ses grossesses un risque augmenté de diabète gestationnel qu’il va falloir dépister systématiquement donc le taux de grossesse il est identique à la population générale en regarde en revanche si on regarde le taux de fertilité c’est-à-dire le nombre d’enfants par femme il est complètement effondré chez ces patientes donc chez ces patientes ce qui se passe c’est qu’elles ont peu elles vont très peu se projeter dans la maternité avoir des projets parentaux et c’est ça qui fait la diminution du taux de fertilité ici c’est une étude beaucoup plus récente qui a été publiée par les Suédois donc ici c’est les patients contrôle ici les femmes avec une HCS forment perte de sel virilisante pure non clatique et on voit il retrouve la même chose he moins d’enfants biologiques par femme et des femmes qui font leur grossesse un peu plus tardif donc la santé des femmes avec une forme classique elle s’améliore avec le temps parce qu’on sait mieux les équilibrer en particulier bien contrôler la progestérone et donc quand on contrôle cette progestérone on obtient des grossesses spontanées on va la chirurgie s’améliore et puis l’absence de chirurgie va peut-être faire que ces femmes vont être en meilleur état de santé ça ce sera une histoire à raconter il faut évidemment pour ces femmes une prise en charge multidisciplinaire une transition ça c’est majeur qui a une transition à la fois par les endocrinologues et les gynécologues un conseil génétique et des mises en place de programmees d’éducation thérapeutique dédié pour les hommes qui présentent une forme classique d’hyperpladie congénitale desess rénal il y a aussi une altération de la fertilité en rapport avec une insuffisance gonadotrope là aussi chez les hommes trop de progestérone ça donne une insufficiance gonadotrope et aussi en rapport avec la présence d’inclusion surénalienne intratesticulaire qu’on va retrouver à peu près donc là c’est une métaanalyse qui a été publiée en 2019 chez 37 % des hommes donc c’est du tissu qui ressemble à du tissu surénalien qui se retrouve à l’intérieur des testicules et qui va altérer la fonction testiculaire endocrine et exocrine de ces hommes donc c’est dépisté à l’échographie vous voyez ici une échographie et on voit ces images hypoéchogènes qui voilà sont typiqu des inclusions de ces patients comment on estime la physiopathologie et bien qu’il y a quelques cellules qui sont au niveau du rététestis et qui sous l’effet de certains factur alors la TTH l’angiotensine 2 laalh vont se différencier en cellules sur nalienne et non pas lesdigiène se mettre au niveau du rété testis entraîner tout d’abord une compression du rété testis puis une destruction et une fibrose de l’ensemble des testicules si elle continue à évoluer est-ce que enfin quels sont les facteurs majeurs dans la dans l’apparition de ces inclusions ben on manque d’études longitudinales pour répondre à cette question il y a une étude qui a regardé des données d’imagerie rétrospective et qui montrait que les inclusions elles peuvent être présentes très très tôt euh et en général l’âge critique c’est vraiment la puberté hein elles vont apparaître au moment de la puberté mais il faut les suivre tout au long de la vie parce qu’elles peut apparaître après la puberté et après la transition ici vous avez l’étude de Claire Bouvatier qui était une étude transversale française qui montrait donc qu’elle retrouvait ses inclusions dans 34 % des cas et une hypotrophie testiculaire chez 8 % des cas vous voyez quand on regardait le spermogramme il était altéré dans 70 % des cas quand il y a des inclusions et dans 20 % des cas quand il y a des hypotrophie testiculaire donc chez les hommes aussi l’importance de l’équilibre thérapeutique tout au long de la vie pour permettre une fertilité normale le conseil génétique et puis la place de la préservation de fertilité donc nous quand on voit ces jeunes hommes qui arrivent en transition à l’âge adulte et bien si leur fonction testiculaire est normale qui a pas d’inclusion que le spermogramme est normal et bien on va leur proposer faire de la préservation de fertilité euh au cas où ces inclusions apparaissent plus loin dans la vie qui puissent donc se servir euh de ces spermatozoïdes qui ont été congelés et puis ne jamais oublier le conseil génétique hein quand il y a un projet parental chez ces patients on passe à la forme non classique alors la forme non classique on va parler que des femmes he puisque chez les hommes ça passe complètement inaperçu euh donc on a un déficit enzymatique comme je vous disais qui est partiel et puis on a typiquement ce que disait ma collègue un tableau du syndrome des over polycystique comment on en fait le diagnostic comme ça ça permettra de répondre aux questions qui étaaient dans le chat ça repose sur le dosage de la 17 hydroxyprogestérone le matin en phase folliculaire donc ça c’est important le matin parce que c’est comme le cortisol c’est un cycllique théméral en phase folliculaire c’est aussi important parce que c’est comme la progestérone ça augmente en face du théal en dehors de la prise du glucocorticoïde puisque bah c’est l’idée du traitement quand on donne de l’hydrocortisone on va rétrocontrôler l’axe est-ce qu’il faut se servir d’un seuil je vais essayer de répondre à cette question donc voilà c’est cette hormone là qui va nous permettre de faire le diagnostic si cette hormone de base elle est au-delà de 10 nanogram par ML vous avez votre diagnostic vous allez au génotype directement si elle est supérieure à 2 nanogram ml vous avez une probabilité très importante de la maladie vous faites un testocyctè après testocycten si la 17 hydroxyprogestérone monte au-delà de 10 nanogram ml là aussi vous avez votre diagnostic vous allez faire un génotypage de la patiente toute la question c’est si votre 17 hydroxyprogestérone de bases elle est en dessous de 2 nanogram ml est-ce qu’il faut éliminer la maladie comme ça ou quand même faire un test au sinctèe alors je vous montre quelques données ici c’est l’étude américaine vous avez toutes les patientes ici génotypées qui sont malade voyez que si vous ne si vous écartez d’emblé celles qui ont de base moins de 2 nanogram ml vous ratez 8 % des patient ici c’est les Espagnols c’est la même chose B c’est un anomol mais si vous éliminez d’emblé ces patients et bien vous ratez euh des patientes qui ont cette maladie et là ce qui était intéressant c’est qu’il séparait les patientes qui étaient porteuses d’une mutation sévère de Cell qui ne l’étaaiit pas et donc on rate aussi des patients qui ont une mutation sévère et on a confirmé ces données l’année dernière avec Camille carrière nous dans notre cohorte on avait 170 patientes on avait 5 % des patientes qui avaient un taux de 17 oh basal à moins de 2 nanogram ml et qui était qui avait cette maladie 50 % d’entre elles avaient une mutation sévère donc un risque théorique de 1/ 240 d’avoir un enfant atteint donc l’importance de faire systématiquement un testocyctè quand vous avez une patiente qui se présente avec un tableau syndrome de polychistique vous dosez la 17 hydroxyprogestérone de base et soucinctèes pour éliminer cette maladie cette maladie elle est responsable d’une infertilité et d’une augmentation du T au couche à cela il y a plusieurs causes il y a l’hyperendrogénie qui agit sur le parengymovarien et va donner des troubles de la FOL culogénèse qui va interagir avec l’axgonadotrope entraîner une désovulation et sur l’endomètre donner des échecs d’implantation mais il y a aussi comme pour les patientses avec la forme classique l’excès de progestérone qui interfère avec l’axgonadotrope avec l’endomètre et qui en plus va rendre la glaire cervicale hostile donc tout ça peut mener à un petit risque d’augmentation de fausse couche au premier trimestre et d’infertilité d’où l’idée depuis plusieurs années qui a été développée qui est au au moment du projet parental on va donner de l’hydrocortisone à ces patientes afin d’entraîner un rétrocontrôle de l’axe de normaliser les taux d’androgène et de progestérone et d’éviter cette infertilité et ce taux de fausse couche et donc ça a été démontré hein que ce traitement permet de diminuer le CUS de fausse couche au premier trimestre ça a été démontré par certaines équipes je vous montre ici donc l’étude de Camille on avait 175 patientes il y en avait 96 qui avaient un désir de grossesse 87 ont ob tenu au moins une grossesse donc un taux de grossesse identique à la population française la plupart de ces patientes ont eu une naissence vivante donc un taux de grossesse qui est vraiment très bon quand on va bien les prendre en charge je vais vous montrer sur les diapos d’après très important c’est ce qui se passe à droite absence de désir de grossesse chez 79 patientes survenu d’une grossesse non désirée chez 10 patientes 13 % d’vg c’est énorme donc vraiment si elles ont pas de projet parental l’importance de l’information de la contraception dans cette mal dit on a regardé avec Camille quelle était l’impact de la prise d’hydrocortisone donc quand dans le cadre d’un projet parental votre patient va arrêter sa contraception vous allez débuter un traitement par hydrocortisone ça va permettre de régulariser les cycles de raccourcir le délis à concevoir et d’obtenir des grossesses spontanées et tout ça via la normalisation des taux d’androgène ici vous voyez la testo la Delta 4 et de progestérone sous traitement par hydrocortisone on a montré aussi qu’il y avait une diminution du t fausse couche quand on normalisait justement ces taux hormonaux en préconceptionnel et quand on diminuait le délai à concevoir donc si on veut résumer dans la forme non classique la fertilité globale des patientes elle est correcte quand on les prend bien en charge donc attention elles se sentent souvent infertiles ces patients donc la contraception elle est indispensable en l’absence de désir de grossesse on a un taux de fausse couche qui correspond à celui de la population générale et le taux d’IVG comme je vous ai montré est très augmenté donc vous allez introduire un traitement par hydrocortisone dans le cadre du projet parental surtout chez les patientes qu’ on des cycles irréguliers mais c’est celle qu’on voit hein et des taux d’androgène et de progestérone augmenté l’objectif de ce traitement c’est de normaliser les taux d’androgène et de progestérone de régulariser les cycles et de pouvoir comme ça obtenir une grossesse spontanée ce traitement vous allez pas le poursuivre toute la grossesse vous le poursuivez au premier trimestre puis vous allez l’arrêter il y a jamais démonstration d’un intérêt de poursuivre ce traitement tout au long de la grossesse enfin n’oubliez jamais l’importance du conseil génétique avant grossesse en France on estime que 50 % des patientes qui ont cette maladie donc une maladie non classique sont porteuse d’une mutation sévère tout à l’heure je vous ai dit hein souvent les patientses ont deux mutations différentes et c’est la moins sévère qui détermine la maladie donc en France il y a 50 % des patientes qui ont une mutation non sévère une mutation sévère et qui donc peuvent transmettre leur mutation sévère et donc une forme plus sévère de la maladie donc pour toutes les patientes qui portent une mutation sévère on va génotyper systématiquement le conjoint et faire un conseil génétique adapté puisque là aussi alors on n’ pas les chiffres dans tous les pays hein mais en France la fréquence des hétérodyigomes donc des porteurs seins pour une mutation sévère c’est une personne sur 60 donc dès que votre patiente a une mutation sévère toujours génotyper le conjoint pour leur faire un conseil généque éthque adapté je vous remercie de votre attention et je suis prête à prendre les questions merci beaucoup Anne Bachelot pour cet exposé très très clair sur des un sujet qui apparaît souvent complexe mais que tu nous as vraiment expliqué de façon limpide donc merci beaucoup donc comme pour l’exposé précédent on a beaucoup de questions je vais en sélectionner quelques-unes parce qu’on aura pas le temps de toutes les discuter mais tu as parlé de la contraception et donc je résume plusieurs questions qui ont été poséesou c’est qu type de contraception dans les blocs tardifs entre guillemets c’est comme ça que c’est posé donc les blocs àation tardives et puis une sous-question qui qui rejoint un peu s’il y a une contreindication aux strogènes qu’est-ce que tu proposes comme contraception à ce momentl alors dans ces chez ces patientes on peut on va dire que la prise en charge contraceptive et de traitementandrog ah une petite interférence la prise en charge contraceptive et de traitement antiendogène elle est la même que celle que ma collègue a détaillé tout à l’heure que dans le syndrome des polychystique donc la maladie en elle-même ne donne pas de contre-indication à l’emploi d’une contraception spécifique donc ça va être discuté avec la femme c’est vrai que quand comme c’est des maladies qui ressemblent au syndrome polycistique souvent il y a unirsutisme ou des petits signes d’hyperondrogénie donc on va se mettre sur de la contraception ustroprogestative on peut même ajouter un peu de spironolactone si on en a besoin on raisonne exactement de la même façon que dans le syndrome des poly d’accord il y a une question qui est intéressante puisque tu as tu as bien parlé un petit peu des des des problèmes psychologiques on te demande si dans ta pratique il y a une prévalence plus importante de la chez les femmes né de quoi excuse-moi j’ai pas entendu est-ce que dans ta pratique la dysphorie de genre est rencontrée patient présentant une hyperplasie forme classique ouais donc ça c’est une très bonne question il y a quand même très peu d’études pour répondre à ça globalement on a l’impression qu’il y a pas de dysphorie de genre dans cette maladie là c’est des femmes alors on parle des formes classiques cette fois-ci hein pas des formes non classiques mais c’est des femmes qui s’auto-identifient femme euh et il y a des questions autour de du testocycton est-ce qu’il faut le faire systématiquement après ce que tu viens de nous montrer alors moi je dis oui nous on milite pour ça on milite pour ça vraiment pour ce que je vous ai montré c’est-à-dire que alors si on est dans voilà dans une dans dans un endroit où le testocinactè n’est pas disponible facilement ou qu’il est pas qu’il est compliqué de le faire je pense qu’il faut dans ces cas-là prer les patientes exactement comme c’est sur cette diapo c’est-à-dire faire le réserver le test auinctain pour les patientses qui ont entre 2 et 10 nanogram ml donc il ont une probabilité importante de la maladie si on est dans un endroit où le testincten est plus accessible et facile je pense qu’il faut le faire systématiquement parce que comme je vous ai montré si votre objectif est de dépister toutes les patients et bien il faut il y en a qui ont moins de 2 nanogram ml de base oui donc c’est un problème complexe et toujours sur le ccten on demande si la 17 hydroxyprogestérone est supérieur à 10 nanogram par millil mais que la génétique semble normale qu’est-ce que tu alors si elle est si elle est au-delà de 10 avant ou après nogram par ML après après après il faut se méfier il y a quelques tumeurs surénalienne qui peuvent donner exactement ce ce profil là donc je pense qu’il faut faire une imagerie surrénalienne entre 10 et 20 on a encore alors normal c’est rare que l’imagerie que la pardon que la génétique soit négative en général on retrouve quelques hétérozygotes simples dans ces t là mais rarement aucune mutation là je crois qu’il faut vraiment se poser la question d’une tumeur surénalienne et faire une imagerie dédiée d’accord écoute il y a beaucoup de questions encore je pense que tu pourras y répondre je vais faire boî chat pendant les les cas cliniques que nous allons écouter ensuite si le professeur meedou est d’accord oui oui bien sûr
Add A Comment