Professeur Didier Raoult
Aujourd’hui nous allons parler de des betalctamas alors c’est une histoire qui peut paraître un peu haride quand on le dit comme ça mais qui est une histoire très très intéressante parce qu’elle illustre vraiment un des biais scientifiques et une des capacités de découverte absolument considérable la découverte des antibiotiques la
Pénicilline son analyse date de la deuxè Guerre mondiale et elle a un cycle chimique qui appelle le le cycle betalactam donc tous les antibiotiques qui descendent de la pénicilline plus ou moins de manière plus ou moins distante s’appelle les béarectamines très rapidement dès qu’on a commencé à utiliser les la pénicilline on s’est
Rendu compte qu’il y avait des résistances par exemple on pouvait utiliser la pénicilline pendant la guerre à des doses très basseon appelit des unités 10000 unités ce qui fait 10 mg donc c’était très bas et les staphylocoes doré par exemple étaient sensible à ça mais très rapidement ils sont devenus résistants à
Cette à ces taux de pénicilline alors d’une part pour beaucoup de bactéries il a fallu augmenter la dose de pénicilline et pour d’autres bactéries elles sont devenues entièrement résistantes à la pénicilline et éventuellement au dérivé de la péniciline l’analyse de la résistance de ces bactéries la médicine est devenue un enjeu bien sûr
Considérable puis qu’on avait un médicament formidable qui devenait inutilisable et donc a été trouvé une enzyme qui coupe le balactam qui coupe en deux et qui donc l’inactive et cet enzyme a été appelé betalactamas et comme l’esprit humain est ce qu’il est finalement ce qui intéressait à ce
Moment-là c’était de savoir voir qu’il y avait des enzymes qui coupaient cette ce cycle balactam et tous les enzymes qui ressemblaient par analogie structurelle c’estàd à chaque fois qu’on comparait que c’était presque la même enzyme et qui découpait le les bétalctamines on appelait ça balctamas
Donc on a nous donner un nom à une enzyme qui était juste une enzyme qui coupait et donc on a dans notre esprit limiter la fonction de cet enzyme au fait de couper les pétharectamine et ça c’est une vision sur lequelle il faut revenir et il faut élargir beaucoup la
Pensée c’est un peu la même chose dont je j’ai parlé je reparlerai sur le le recyclage des médicaments les molécules qu’on a utilisé on les a utilisé d’abord pour quelque chose ce qui ne veut pas dire qu’elle ne servent qu’à ça et on va le voir ici pour les antibiotiques donc cette
Enzyme en réalité si maintenant par nos techniques d’analyse moléculaire et d’analyse de de proximité si on on regarde les les les la proximité de ces béareectamines de manière très surprenante la pénicilline ça ne marche théoriquement que sur les bactéries mais on a la première chose par laquelle on a tiré la ficelle c’est
Que en regardant l’origine de ces bétalactamines de ces béalactamas on s’est R du compte que il y avait des betéalactamas chez les arqué don je vous ai déjà parlé mais les balactamines marchent ont une activité connue sur la paroi des bactéries et la paroi des bactéries n’est pas du tout la même que
La paroi des arqués donc c’est pas possible que la pénicilline a une activité sur les sur les arqua donc pourquoi est-ce que si les pénicillines ne marchent pas sur les arquet on l’ revérifié bien sûr ça mar marche pas du tout pourquoi est-ce que ces arqués ont des métaam ça pas de sens
Qu’elles font autre chose personne va garder des enzymes pendant des centaines de millions d’années sans s’en servir donc elles font autre chose et puis ensuite on a continué à creuser et on a trouvé des bétal actctamas dans tout le monde du vivant à partir et c’est très souvent la
Recherche comme ça ça c’est notre recherche à nous ça on ouvre la porte et d’un coup quand on est sorti du tunnel de les béalactamas c’est la résistance au betétalactamine des bactéries d’un coup il y a tout un monde qui s’ouvre vous avoure une porte et c’est très intéressant d’ailleurs parce que
Certains de ces papiers ont étaient très difficiles à à publier parce que les seules personnes qui publié sur les BET lactamas publié sur l’activité des BET lactamas sur les bactéries et on les rendait furieux à rentrer dans leur territoire ce qui arriver chaque fois que je rentrais dans un territoire de
Quelqu’un qui était le les gens qui étaient les tard de ce territoire en leur disant écoutez vous savez il y a toute une partie que vous avez pas vu du tout vous êtes depuis 30 ans là-dessus vous avez pas vu que ça c’est une toute petite partie de l’histoire vous pouvez
Pas imaginer qu’ sont content hein al que c’est c’est les humains sont les humains hein et donc on commence à voir voilà c’est béalctamas alors on on commence à regarder alors de manière extrêmement surprenante extrêmement surprenante il y avait un papier très joli qui avait été fait par par l’équipe
De Kunin qui est le le plus grand analyste de de de de génome probablement au monde qui avait trouvé que dans le génome humain dès qu’il a été relargué il y avait 18 betalctamas et donc c’est incroyable parce que il a un papier qui date de 98
Ou 99 qui disent tiens il y a 18 betalactamas chez les hommes il appelait ça betalactamas parce que ça ressemblait par les analyses génétique le le le le gène de ces métactamas potentiels ça ressemblait au betas et donc lui faisait juste de l’annotation il disait juste voilà ça
Ressemble à ça et lui se ficher complètement un fondamentaliste se foutit complètement qu’on appelle ça B ou n’importe quoi très bien et donc c’est betamas pendant 20 ans vont rester s personnees s’y intéresse qu’est-ce que qu’est-ce que les humains font avec les B qu’est-ce que c’est que cette
Histoire et donc nous on va c’est un papier qu’on a fait qu’est-ce qu’on fait on regarde si les betalactamas des humains si on les exprime ch chacoli vont couper les béctamin et la réponse c’est oui c’està-dire que les humains ont un matériel génétique qui leur permet de couper les bétalactamine en particulier
La pénicilline et ça explique quelque chose pour lequel on s’était trompé nous on a montré que c’était vrai hein c’estàdire que par exemple si on met des des pneumocoques dans des dans des cellules humaines et qu’on met de la pénicilline à faible dose ça ne marche pas alors que
La même dose de pénicilline sans les cellules humaines tue les pneumocoques donc les cellules humaines pendant très longtemps ceci a été interprété comme le fait que les béthalctamines rentraent mal dans les cellules mais c’est pas vrai até à rendre dans les cellules mais dans les cellules elles sont digérées
Par les bétalactamas humaines donc il y a une résistance naturelle de bas niveau hein mais il y a une résistance naturelle de l’homme à la pénicilline à condition que il s’agisse de microbes intracellulaires donc quand ils sont à l’extérieur des cellules les bétalctamin qui sont dans le sang vont les tuer
Tandis que si elles sont dans les cellules elles arrivent pas à le faire parce qu’elles sont détruites par nos propres bétalctamas donc nos propres défenses contre les contre les les antibiotiques donc il y a une vraie question qui était passée complètement inaperçue alors que on avait toutes les
Évidence c’est pour ça que la science est si complexe on avait toutes les évidences mais les gens qui avaient analysé génétiquement ça se ficher de l’activité de ça sur les bactéries et les gens qui faisaient les les betéalactamas se fichaient de ce qui se passait en dehors des bactéries oui et
Donc c’est simplement il faut au moment faire croiser les champs ce qui a été encore une fois extrêmement difficile sur le plan de la production scientifique mais on a montré ça et donc on a montré qu’effectivement si on on mettait des béthalctamines dans les cellules humaines on digérit les
Bétalactamines et on en a la preuve parce qu’on a analysé ensuite que ces bétalactamines étaient coupé en deux par ces enzymes alors qu’est-ce que c’est que ces enzymes en réalité ces enzymes ne sont pas des barctamases ce ce sont des enzymes qui coupent voilà donc elle
Coupe et elle coupe des cycles donc elle coupe entre autres le cycle de de des bctamines mais elle coupe pas que ça elle coupe en particulier on s’en est rendu compte parce que certaines certaines de ces betalactamaz qui avait été analysé pareil par par analogie avec le les
Gênnes existant dans les banques de données avait une activité qui était reconnue qui n’était pas du tout celle d’une d’une betarectamas parce que c’était pas des gens qui s’intéressaient à ça mais d’une ribau nucléase d’une nucléase c’està-dire qu’elle coupait les acides nucléiques les ARN ou les ADN et
Donc nous on a regardé pour certaines de ces bétalactamas que l’on a identifié chez les arqués dont je vous parlais chez les humains oui elles ont une activité RNase elle coupe la RN donc elles ont plusieurs activités elles coupe aussi la vitamine C en pratique donc tout ce groupe d’enzymes sont des
Enzymes qui coupent des cycles et parmi les cycles qu’ell coupe elles sont plus ou moins actives ou plus ou moins efficaces en coupant des béalactam mais en coupant de l’ARN en coupant de la de l’ADN c’est nucléase mais aussi en coupant de l’acide ascorbique qui est la
Vitamine C et donc on est parti d’une activité monophasique et ensuite pendant 50 ans les gens ne se sont plus préoccupés de savoir si ça servait à autre chose donc c’est très intéressant c’est ça la science la science c’est de ne pas considérer que la connaissance est finie
Et que donc aussi bien à la racine des choses on s’est trompé on est resté limité donc on a vu on a démontré ça chez les arquet on a montré que en exprimant cet enzym chez les arqués qui ne peut pas lui servir à couper les bétaactamin parce qu’elle s’en fiche des
Bétactamine et bien il y a une activité à la fois de de RNA ça couple la RN et deuxièmement de betalactam c’estàdire ça coupe les béactamines ensuite qu’est-ce qu’on a montré on s on s’est intéressé au betctamas dans tous les dans dans tous les domaines alors
Un on a on travaille sur les CPR C peties bactéries est-ce que c c CPR ont des bamaz alors qu’elles ont des parois qui sont de nature totalement différent la réponse est oui et elle marche on les exprime on regarde dans ch chacolier on regarde si si c’est capable de découper
Les bé termines oui ça marche très bien euh et c’est capable de c’est capable de couper le le les béalctamine c’est peut-être comme ça qu’elles arrivent à à apporter quelque chose à la bactérie qu’elle parasite en la protégeant de la pénicilline parce qu’elle-même elle a une bctamas donc c’est peut-être une utilité
Indirecte de parasitisme ensuite qu’est-ce que on trouve on regarde dans les virus toujours on revient toujours nous sur nos virus géants par un potentiel génétique considérable potenti génétique qui est aussi grand que cel des bactéries et donc on dit est-ce qu’il y a des bétalctamas chez virus la réponse c’est
Oui il y a des béctamas chez virus chez virus géant il dit mais alors à quoi sert les béalactamas chez un virus géant et ce qu’on voit c’est qu’elles ont un une activité béalactamase donc elles sont capables de couper les béactamine et deuxièmement une activité ribonucléase c’estàd qu’elles sont capables de couper
La RN et leur activité ribonucléase elle est associée à la traduction dans les virus géants bien sûr les ribonucléas servent à ça hein et donc c’est un élément essentiel de la vie des virus géants mais son activité Bamas doit pas les servir très souvent en rité son l’activité de cet enzyme qui est
Utilisée c’est notre opinion actuelle cette activité qui est utilisée c’est l’activité qui consiste à découper l’ RN messager en particulier probablement les Arnes messager de l’autre pour pouvoir privilégier ses propres aéres messagers donc c’est une c’est c’est c’est un un phénomène intéressant on a continué donc
Les métactam ça nous a occupé pendant 3 ou 4 ans mais céit c’est un sujet qui était c’est un sujet qui est vaste un point et on était le seul sur à l’approche au monde à l’approcher de cette manièreel le point suivant qu’on a regardé qui nous a beaucoup intéressé
L’antibiotique et la magique boulette de actuelle de la thérapeutique c’est un antibiotique s’appelle limipenem C antibiotique est un antibiotique qui est très intéressant parce que c’est un antibiotique qui est sécrété par des bactéries d’accord et donc s’il est sécrété par des bactéries il est sécrété par des bactéries qui naturellement sont assez
Sensible à cet antibiotique à forte dose et donc c’est un peu bizarre parce que ça laisse penser que c’est un mécanisme suicidaire de ces bactéries de sécréter des antibiotiques qui vont les tuer et donc on on s’est dit tiens il doivent avoir un système d’anti système antioison alors le système antioison
C’est quelque chose qui est très connu dans le monde des des des microbes en particulier c’est très connu chez les chez les virus donc quand c’est c’est très connu chez les chez les microbes c’est quand vous avez pour pouvoir avoir avoir un système d’addiction c’est dire que pour que vous puissiez rendre votre
Hte prisonnier de son parasitisme vous sécrétez un poison et vous sécrétez l’antipoiseau en même temps donc s’il vous tue l’antioison a une durée de vie qui est plus faible que le poisson donc s’il vous tue le parasite ne sécrète plus l’antioison il reste du poison et il vous tue et et et vous
Mourrez parce que vous êtes débarrassé de votre parasite donc c’est un système d’addiction d’accord donc ça a plusieurs noms mais le meilleur système compréhensible c’est syème d’addiction nous on a beaucoup travaillé sur les systèmes toxines antitoxin parce qu’on pense que c’est un mécanisme qui a été très euh sous-estimé de pathogénicité en
Particulier pour les bactéries intracellulaires donc pour une bactérie intracellulaire si vous avez ces couples qui s’appellent toxine antitoxine vous avez une toxine qui à durée de vie longue une antitoxine à durée de vie courte si vous tuez ou si vous inhibez la la production de protéines de la
Bactérie vous vous suicidez d’accord et donc on a dit bien il est possible qu’il y a un système de détoxification chez ces bactéries qui produisent de l’imipénem et on a regardé si on trouvait une betalactamase pour l’imipem qui s’appelle la tienmicine et effectivement on a trouvé une betalactamase qui est très particulière
Parce qu’elle est au milieu de l’opéron c’est la succession de gènes qui permettent la la création de cet antibiotique chez ces bactéries et bien il y a un morceau qui correspond à une betctamas on l’a sorti pareil on l’a exprimé et c’est une betctamas très particulière parce que en principe les B
Qui coupe l’imipénem coupe toutes les autres balctamine mais celle-là elle est une véritable spécificité pour l’imipenem elle cûpe beaucoup plus volontiers l’imipem que tous les autres donc les bactéries qui ont ça sécrètent de l’imipénem qui va éventuellement leur servir à tuer leur Rivau extérieur mais comme elles veulent pas se suicider
Elles ont à l’intérieur la balctamas qui empêche de fonctionner l’IP intérieur de la bactérie et donc c’est un autre mécanisme qui montre que ensuite bien sûr si si vous comprenez que ces betctamas sont absolument partout vous comprenez bien que la résistance aux antibiotiques c’est d’une simplicité biblique he partout pour les betctam
Partout la question c’est juste s’il y a une pression de sélection et si vous arrivez à trouver un véhicule pour transférer ces gènes et bien vous pouvez les transférer et puis voilà donc les bétalctamas ne sont pas né du tout de l’usage des humains qui très récente qui
A de la deuxème guerre mondiale ça 3 milliards d’années ces enzymes donc ça une activité polyvalente on avait vu d’ailleurs beaucoup de de ce travail avait été commencé par un travail qu’avait fait RIC Chabrière qui avait montré que il avait une enzyme très ancienne qui est qui l’avait
Récupéré dans un volcan aussi donok parce que c’est les les enzymes qu’on trouve dans les bactéries qui vivent dans les zones très très chaudes sont très très résistantes sont très puissantes et très résistantes et cet enzyme a une double activité une activité qui coupe les les un certain nombre de molécules dont
Des gaz toxiques dans les organaux phosphorés le gaz sarin par exemple donc c’est un intérêt pour la biodéfense des militaires et une autre qui euh coupe les molécules qui font Corum sensing le Corum sensing c’est les les stratégies de meut de groupe des microbes les microbes quand ils sont plusieurs pour
Ça qu’on appelle le cor sensing quand ils arrivent à un certain niveau ils communique à un certain niveau ça attire les bactéries en leors disant venez il y à manger par ici et donc ça ce qu’on appelle le Corum sensing bien cet enzyme coupe la communication les coups de
Téléphone que se donnent ou les ondes que s’envoient les bactéries qui sont les phéromones en pratique et donc il a deux activités distinques qui n’ont rien à voir et donc cette équipe extraordinaire avait de de Deric avec son son collègue ça fait un très beau papier dans Nature montré que on pouvait
Reconstruire le l’ancêtre commun de de tout ce groupe de d’enzymes qui s’était spécialisé tardivement et que l’ancêtre commun avait comme ici on a des des des béalctamas qui ont une activité ribonucléase découpant la vitamine C découpant les béthalactamine l’ancêtre a toutes ses fonctions possibles et ensuite il y a
Peut se passer une spécialisation dans lequel il a surspécialisé et rend suractivé une des des activités potentielles qu’il avait depuis le départ donc tous ces enfants là se sont spécialisés et sé en spécialisés ils sont très bons dans leur spécialités mais ils ont oublié en grande partie les spécialités qu’ils avaient
Antérieurement donc ça c’était le point dans lequel on en était et puis on est revenu à l’homme parce que ça nous intéresse l’homme et et en se demandant mais à quoi ça peut bien servir cette à quoi bien ça peut bien servir ces balctamas alors on sait que il y en a
Qui sont des ribonucléases et puis il y a eu une question qui s’est posée qui qui est en cours de résolution ici avec Christian Devau qui est puisquil découpe les ARN il y a est-ce que il joue un rôle dans l’immunité immorale alors je vais vous expliquer l’immunité humorale c’est très compliqué
On a mis très longtemps à comprendre ce que c’est il y a des petits bouts qu’on appelle des transposons des petit bout d’ADN dans notre génome qui crache des ARN avec beaucoup beaucoup de variabilité et c’est cette immense variabilité qui va pouvoir permettre d’être sélectionné dans les réponses
Humérales parce que dans les réponses humorales il y aura toujours une séquence qui resppondra à ce dont vous avez besoin d’accord donc il y a une explosion de séquence qui se passe à partir de ces transposons et si il va y avoir une de ces séquences
Qui va correspondre à ce c’est du hasard qui va correspondre à la question de l’antigène que vous lui posez et qui va donner la réponse humorale d’accord c’est une chose qu’on a mis des années celui qui a décout ça le prix Nobel bien sûr c’est C pendant des années on
Pouvait pas ler génétique traditionnelle ne pouvait pas comprendre ce qu’on appelle l’immunité adaptative voyez puisque c’était encore darwinien Darwin c’est tout est dans l’interprétation de Darwin tout est dans le génome donc toute cette variabilité interne qui existe là qui existe probablement dans d’autres domaine toute cette variabilité interne était inconcevable donc cette
Immense variabilité interne est du à ces transposons et effectivement comme Pierre pontaroti est un grand spécialiste de ces transposons et il nous a aidé à réfléchir ici sur sur ce ce domain et donc il s’est posé une question il s’est posé deux questions première question c’est il y a une activité
RNase qui est donc dû à une betétalactamase maintenant on va franchir un pas il y existe des bétalactamines qui résiste à certaines bétalactamas donc c’est c’est la course de la Reine Rouge que vous expliquez voyez il y en a un qui a trouver la parade d’accord parmi ceuxa il y a des
Céphalosporines qui sont des béalctamades un peu différents dont une est très très très prescrite et c’est intéressant parce que cette bétalactamine qui est très très très cette qui est une céphalosporine très très très prescrite elle est associée épidémiologiquement à l’apparition très significative d’une augmentation d’un type d’infection qui sont les infections
Avec des champignons alors au début on disait c’est parce que c’est des différences de Flor sans empêche mais comme ça donne des septicémies et que c’est injecté par voie vineuse il y a pas de Flore là-dedans donc c’est pas logique c’est qu’il se passe quelque chose sur le plan immunitaire donc nous
Notre hypothèse a été que sur le plan immunitaire cette ribonucléase en réalité coup les aérennes des transposons qui permettent la réponse immunitaire adaptative d’accord donc les transposons font des ARN des millions d’ARN qui vont permettre d’avoir une réponse spécifique au bout de quelques jours si vous coupez ces transposons
Parce que vous avez avez une RNAs si vous les coupez et bien vous n’avez plus de réponse immunitaire adaptative d’accord donc ces antibiotiques à large spectre ont un rôle immunodépresseur sur la réponse humorale adaptative ce qui est une chose que honnêtement était assez peu étudié il y
A eu quelques études qui avaient été faites là-dessus et les gens avaient alors ce produit s’appelle la rosphine se trixon il y avait des gens qui avaient dit ici si on fait par exemple de la ça c’est mon ami Laurence Vogel qui est immunologiste m’a dit tu sais il
Y a on a trouvé on a fait un travail il y a eu un travail j’ai retrouvé le travail en question chez la souris si tu fais de la rocéphine avant de faire la vaccination pour le pneumocoque ça marche pas d’accord donc ça veut dire
Que et nous on on est en train de refaire des expériences sur la souris avec un autre vaccin on trouve le même résultat c’est-à-dire que il faut pas faire ces antibiotiques avant une vaccination parce que ça va inhiber la réponse humorale euh lié à la vaccination donc il faut
Pas donner ces antibiotiques avant faut laisser au moins 15 jours c’est des antibiotiques très longs à éliminer avant de faire une vaccination après ces antibiotiques donc c’est c’estintérêt pratique énorme voyez donc dans la science nous on est parti par la curiosité parce que c’est ce qui nous
Guide mais ça nous a amené parce que moi je suis médecin ça nous a amené à dire mais attends quelle est la conséquence de ça en médecine et donc c’est ça c’est unélément important de dire attendez les antibiotiques qui les les béamin à lar spectre il faut pas les donner si on a
Prévu de faire un vaccin dans les 15 jours qui précède un vaccin parce que ça va empêcher la réponse du morale d’accord donc c’est un point qui qui qui a été très important une vraie question pour conclure sur le fait que les betalactamas ne sont pas du tout et la
Résistance aux antibiotiques n’est n’est pas du tout une question simple de on prescrit des antibiotiques et et euh ça augmente la résistance aux antibiotiques c’est pas ça nous on a parmi les choses les plus anciennes on a fait un travail avec nos amis sur le permafrost euh c’est-à-dire c’est c’est c’est c’estes
Blocs de glace qui ont là on a on a chiffré très précisément l’âge de la glace sur lequelle on a travaillé a 1,3 million d’années on a trouvé des bactéries qui sont quasiment identiques à celles qu’on a maintenant donc l’évolution ça seit pas comme ça quand
Même hein donc chez l’isom oui ENF chez bactéries évolution donc il y a pas de grandes règles sur l’évolution qui soit aussi simple que ce que Darwin le voyait c’est pas vrai tout ça n’évolue pas à la même vitesse et puis dedans on a retrouvé des résistances aux antibiotiques qui étaient des
Antibiotiques modernes qu’on utilise maintenant donc la résistance aux antibiotiques elle est pas elle peut être sélectionnée mais elle est pas induite voyez donc c’est quelque chose qui existe un potentiel génétique qui existe il y a pas de création de noveau de résistance aux antibiotiques parce qu’on utilise des antibiotiques c’est
Pas comme ça que ça se passe donc c’est un élément qui était qui est intéressant et qui nous a amené à d’autres réflexions sur les betas en général